Desarrollo de un nuevo tipo de fármaco como terapia frente a la sepsis y como microbicida

Panorámica general

El juicio sobre la importancia de las infecciones ha cambiado drásticamente en los últimos 30 años. Mientras que todavía en la década de 1980 se creía que todas las infecciones bacterianas eran controlables con antibióticos (Fig. 1), ahora la opinión general es que las infecciones bacterianas son un reto sanitario de primer orden. Así, en los países en vías de desarrollo las infecciones aún se mantienen como la causa más frecuente de muerte, mientras que en los países desarrollados se han convertido en la tercera causa de muerte (Fig. 2).

Figura 1: Valoración de las enfermedades infecciosas realizada hace más de 30 años
(Translation: “Ha llegado el momento de cerrar el libro de las enfermedades infecciosas”)

Figura 2: Valoración de las enfermedades infecciosas realizada 20 años después
(Translation:“Las enfermedades infecciosas son la primera causa de muerte en el mundo y la tercera en Estados Unidos de América”)

A la importancia que tienen las infecciones bacterianas de tipo primario (causadas por los microorganismos o por la inflamación provocada por sus factores de patogenicidad), se suma la amenaza de las infecciones secundarias. Estas últimas son consecuencia de una infección previa, generalmente de tipo viral. El ejemplo más conocido es la “Gripe Española“, que en las primeras décadas del siglo XX se estima que causó entre 20 y 30 millones de muertos. La causa de muerte de la mayoría de personas infectadas no fue la infección viral, sino la infección bacteriana posterior ("superinfección") que condujo al denominado "envenenamiento de la sangre“ (“sepsis“, en términos médicos). En buena medida, este hecho es también válido para la llamada gripe porcina, aunque esta última infección ha causado hasta ahora una mortalidad muy inferior.

También la aparición de bacterias resistentes, causada por un uso inapropiado o abusivo de los antibióticos –aún más en el ámbito ganadero-, representa una creciente amenaza. A este respecto, los microorganismos que causan mayor preocupación son los denominados MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina), VRE (enterococos resistentes a la vancomicina) y FQRP (Pseudomonas aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas).

En las últimas décadas, las compañías farmacéuticas han lanzado al mercado sólo dos nuevas clases de antibióticos, que además son sólo eficaces frente a determinados tipos de bacterias. La ausencia de nuevos antibióticos junto con la aparición de resistencias frente a los antibacterianos tradicionales complica enormemente el tratamiento del choque séptico. Esta grave patología puede ocurrir en los pacientes, cuyo cuerpo está debilitado debido a otros traumas (quemaduras graves​​, accidentes, cirugía, etc…), o en aquellos que sufren de inmunodepresión (ancianos, mujeres embarazadas, niños, etc…). Sólo en Alemania, las cifras de muertes debidas a sepsis son escandalosamente altas: oficialmente, cada año mueren 70.000 alemanes de sepsis, pero el número real es probablemente mucho más alto (las estimaciones son de 150.000 muertes/año; Bild der Wissenschaft 2/2011). Esta importante discrepancia puede deberse al hecho de que los médicos con frecuencia certifican como causa de muerte una neumonía o un fallo orgánico, que, sin embargo, son habitualmente los síntomas terminales de un choque séptico.

Causas de la sepsis

Más del 50% de los casos de sepsis severa acaban desembocando en la muerte debida a un choque séptico. Una de las causas que provoca que una infección grave evolucione a una sepsis es la liberación de toxinas bacterianas (endotoxinas, lipoproteínas) procedentes de la envoltura celular bacteriana. Estas toxinas son reconocidas por las células del sistema inmunitario, que reaccionan frente a ellas produciendo citoquinas (mediadores) pro-inflamatorias. Estos mediadores poseen potentes actividades biológicas y provocan los síntomas característicos del choque séptico (hipotensión, activación de la cascada de coagulación, fallo multiorgánico, etc…; Fig. 3).

Figura 3: Mecanismos de secreción de citoquinas (mediadores) inducidos por LPS  con la consecuente inducción de sepsis.

Desafortunadamente, el uso de antibióticos puede empeorar la situación, ya que la destrucción de las bacterias puede liberar nuevas toxinas de forma masiva, lo que puede provocar un aumento de la respuesta inflamatoria (Fig. 4).

Figura 4:  Valoración de los médicos responsables de las unidades de cuidados intensivos: Problemas con el tratamiento antibiótico de los pacientes. El texto marcado dice: “Cada día, hay una mayor evidencia procedente de modelos animales y de estudios clínicos de que los antibióticos inducen la liberación de LPS biológicamente activo y conducen a un empeoramiento de la situación crítica de los pacientes sépticos”

 

En muchos casos, las responsables de la infección no son las bacterias ambientales o aquellas que colonizan la piel, sino las bacterias del propio organismo (endógenas), de procedencia intestinal en la mayoría de los casos. Estos microorganismos pueden penetrar en el torrente circulatorio y dar lugar a una grave inflamación sistémica (ver. Fig. 5).

Figura 5: Concentración de endotoxina bacteriana (LPS) en diferentes partes del cuerpo

 

Causas de la sepsis

Con frecuencia, las células bacterianas son eliminadas pero sus toxinas persisten en el interior del cuerpo y son responsables del desencadenamiento de la sepsis. De hecho, la sangre de los pacientes con sepsis ingresados en las unidades de cuidados intensivos está frecuentemente libre de bacterias, pero el paciente está gravemente enfermo. La nomenclatura usada para clasificar la severidad de los síntomas de la sepsis se muestra en la Figura 6.

Término

Definición

Endotoxemia

Presencia de lipopolisácarido  (endotoxina) en la sangre

Bacteremia

Presencia de bacterias vivas en la sangre

Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS)

Reacción hiperinflamatoria generalizada de diferente origen: infecciones, quemaduras, traumas

Sepsis

SIRS inducido por una infección

Sepsis Severa

Sepsis con disfunción orgánica

Choque (“shock”) séptico

SSepsis con “shock”

Figura 6: Nomenclatura usada para clasificar la severidad de las infecciones


Moléculas contra la sepsis de amplio espectr

Hemos desarrollado una nueva clase de fármacos, denominados SALP (siglas en inglés de “péptidos sintéticos anti-lipopolisacárido”), que están diseñados específicamente, no tanto para matar bacterias, sino para neutralizar las toxinas bacterianas inductoras de la inflamación. Estas toxinas son el lipopolisacárido (LPS, endotoxina), en el caso de las bacterias gramnegativas, y las lipoproteínas, en el caso de las bacterias grampositivas. Hemos demostrado que la afinidad de los SALPs por estas toxinas es tan alta que estas moléculas no pueden ya reaccionar con los receptores del sistema inmunitario ni por tanto inducir la sepsis.

El proyecto está en una fase preclínica avanzada, en la que, de acuerdo a las normas nacionales e internacionales, la tolerabilidad de los SALPs debe probarse en dos modelos animales (ratas y cerdos enanos).

Mercado potencia

Sólo unas palabras sobre el mercado potencial de los SALPs: cada año los costes del tratamiento de pacientes con sepsis en las unidades de cuidados intensivos de EE.UU. ascienden a 17.000 millones de dólares aproximadamente. Se estima que estos costes suponen un tercio de los gastos totales de las unidades de cuidados intensivos estadounidenses. De acuerdo con los informes de los organismos alemanes Kompetenz-Netzwerk Sepsis (SepNet) y Deutsche Gesellschaft eV Sepsis, los costes debidos a esta patología son, sólo en Alemania, de alrededor de 1.800 millones de € al año. No obstante, las estimaciones más recientes asumen que los costes son en realidad mucho mayores. Esto significa que, además de ser un grave problema sanitario, la sepsis es también un importante problema económico.

Se calcula que el volumen de negocio de un buen medicamento contra la sepsis debe situarse en el rango de los varios miles de millones de euros al año. Esto se deduce del hecho de que el fármaco Drotrecogina Alpha (Xigris ã von Lily) -adecuado sólo para una pequeña parte de los pacientes con sepsis y retirado en octubre de 2011 por su poca eficacia- tuvo una facturación de 192 millones de dólares anuales.


Actividades antivirale

Además de su acción frente a la sepsis, se ha demostrado que los SALPs son capaces también de inhibir algunas infecciones virales, como las provocadas por el virus de la gripe (por ejemplo, el serotipo estacional H3N2), algunos virus herpes (labiales y herpes genital, así como citomegalovirus), el virus de la inmunodeficiencia humana VIH, el de las hepatitis B y C y el virus del papiloma humano.

Las infecciones por el VIH y la enfermedad que provoca este virus (el SIDA) son un enorme reto sanitario. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el mundo había 39,5 millones de personas infectadas a finales de 2006. La tendencia era que el número de infectados aumentara notablemente en Europa del Este y en Asia Central. En América del Norte y Europa Occidental, se calcula que se producen 65.000 nuevas infecciones cada año, y en estas partes del mundo en la actualidad hay 2,1 millones de personas infectadas con VIH. Aproximadamente, un tercio de estos pacientes son tratados con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). El volumen de mercado anual para los fármacos anti-VIH sólo en América del Norte y Europa occidental puede estimarse en 10 mil millones de euros, y se supone que aumentará durante muchos años debido a las crecientes tasas de infección en todo el mundo.

Aproximadamente, 350 millones de personas sufren una infección crónica debida al virus de la hepatitis B en todo el mundo. Con el tiempo, esta infección acaba derivando en muchos casos en una cirrosis hepática y/o cáncer de hígado. Existe una vacuna eficaz contra la hepatitis B, pero no se dispone de ninguna terapia una vez que se produce la infección. En buena medida, esta situación es similar a la de la gripe estacional, y la gripe porcina (serotipo H1N1).

En resumen, el fármaco SALP en desarrollo, tiene una amplia gama de posibles aplicaciones.